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美国胸科学会/欧洲呼吸学会联合声明：COPD四肢肌肉功能障碍

2018-08-30 15:37:19

（第一部分）
声明的主要结论包括：
·             COPD患者普遍存在四肢肌肉功能障碍。肌肉萎缩和无力可能导致身体活动的参与困难、运动不耐受、生活质量差和过早死亡。下肢肌肉的结构改变引起代谢改变，也可导致运动受限。
·             COPD急性加重时下肢肌肉功能进一步受损，可针对这些患者进行康复干预以维持四肢肌肉功能。
·             应鼓励进行四肢肌肉功能的评估。
·             了解肌肉生物化学调节的知识可能有助于开发针对COPD肌肉萎缩的特定疗法。
·             缺乏身体活动可导致COPD四肢肌肉功能障碍，但也可能存在其他机制，如炎症、氧化应激、营养失衡和低氧血症。
·             目前针对COPD四肢肌肉功能障碍最有效的治疗是运动训练，这是COPD综合管理的关键组成部分。
·             神经肌肉电刺激是严重COPD和COPD急性加重患者的有效训练方式。
背景
四肢肌肉功能障碍是COPD的主要全身性后果。四肢肌肉在COPD患者运动不耐受中的作用已经得到大量科学和临床证据的支持。此外，四肢肌肉功能障碍可能与患者死亡率增加、生活质量差及医疗保健的使用增加有关。虽然已经确定一些导致四肢肌肉功能障碍的机制（如废用），但仍需了解其他潜在的影响因素（如炎症、营养不良、氧化应激、低氧血症）。运动训练可以部分改善四肢肌肉功能障碍，但显然仍需开发新的治疗方法以更好地解决这个问题。
1999年，Richard Casaburi和Rik Gosselink带领一组学者发表了COPD四肢肌肉功能障碍的ATS/ERS联合声明。其后，与COPD四肢肌肉功能障碍有关的研究数量出现了爆炸性增长。ATS和ERS的肺康复和临床问题委员会成员认为，是时候纳入这些研究结果并更新本声明。
本声明的主要目标是更新有关COPD四肢肌肉功能障碍的科学和临床知识，并为未来的研究方向提供指导。

范围和定义
本声明聚焦于四肢肌肉，不包含呼吸肌，因为委员会成员认为呼吸肌应列为单独的主题。研究最多的肌肉是股四头肌，因为它在行走中的作用及其易及性。其他上肢肌肉或下肢的远端肌肉也有涉及并有适当提及。

稳定期COPD患者的四肢肌肉
在COPD患者中，四肢肌肉的结构发生改变（总结见图2）。大部分学者研究的是股四头肌的结构，虽然在下肢远端肌肉中也发现一些异常。
图2.COPD患者四肢肌肉的形态和结构改变（CS =柠檬酸合酶；HADH = 3-羟酰CoA脱氢酶）

（第二部分）
COPD的肌肉萎缩
尽管世界卫生组织（WHO）指出，体重过低的定义为体质指数（BMI）＜18.5 kg / m²，但COPD中常使用的临界值为21 kg / m²，因为它在大都会人寿保险公司的表格中相当于理想体重的90％。如果应用WHO的标准，体重过低的发生率随着COPD严重程度的增加而增加，尤其是女性，GOLD4级患者体重过低率高达30％。非常重要的是，BMI分类未考虑人体成分，如脂肪量（FM）、去脂肪量（FFM）、骨量或骨密度。此外，人体成分的变化常与COPD相关，但BMI也无法体现该变化，需要额外的方法来评估（详见肌肉质量评估）。因此，人体成分分析对于慢病患者很重要，如COPD。定义肌肉量减少的标准，已有一些推荐（详见肌肉质量评估），例如，男性FFM指数（FFMI）＜16 kg / m²，女性FFMI＜15 kg / m²，或FFMI低于健康人群的第10或第25百分位数。不论采用何种标准，肌肉萎缩常见于COPD患者，发生率为4％〜35％。如果应用第10百分位数，低FFMI的发生率随着COPD严重程度的增加而增加，尤其是女性，高达50%的GOLD 4 级患者存在低FFMI。此外，在BMI正常的COPD患者中，26％存在低FFMI，这也说明人体成分评估对于准确量化肌肉萎缩的重要性。低FFMI是COPD患者死亡率的有力预测因素，这不仅适用于体重过低者，也同样适用于BMI正常的COPD患者。另一个重要的现象是，COPD患者的下肢肌肉更易发生萎缩。研究显示，COPD患者大腿肌肉量丢失的幅度大于全身重量的下降幅度，这表明下肢肌肉萎缩先于其他身体组织。
在COPD患者中，超重甚至肥胖的发生率正在增加。一项研究显示，轻度COPD患者的肥胖发生率为54％，而健康人为22％。在荷兰，轻度COPD患者的肥胖率为24％，而健康人为11％。慢性支气管炎（蓝肿型）患者超重的发生率较高，而体重过低通常与肺气肿（红喘型）相关。脂肪分布也很重要。腹部脂肪堆积是心血管和代谢疾病的强风险因素。COPD与腹部肥胖风险的增加有关。尽管在晚期COPD患者中高BMI与生存率改善相关，但超重和肥胖（尤其是内脏肥胖）可能不利于轻度COPD患者，因为它们可能掩盖肌肉萎缩并与心血管和代谢并发症有关。
在COPD患者中，骨质疏松和骨量减少的发生率也会增加，分别为9-69％和27-67％。疾病严重程度和全身用皮质类固醇与骨质疏松症的风险有关。由于骨质疏松症的发生率与FFM过低有关，因此可以推测，骨量和肌肉质量的下降具有共同的机制。
据我们所知，只有一项纵向研究评估了COPD患者人体成分的变化。在7年的随访期间，FFM的下降速度比FM快，表明患者逐渐出现肌少症。然而，这些变化在COPD患者和健康人之间是类似的。这项研究还显示，与不吸烟者相比，COPD患者和肺功能正常的吸烟者的基线BMI和FFM更低，表明吸烟可能导致肌肉萎缩。

COPD患者四肢肌肉的结构改变
肌纤维转变和萎缩
股四头肌的肌纤维类型转变（由I型纤维转变为IIx型纤维）是晚期COPD的典型特征。
毛细血管化的变化
COPD患者四肢肌肉中的毛细血管密度（即每mm²肌纤维的毛细血管数）和肌纤维中的毛细血管数均减少。但这个发现与部分研究不一致，可能是因为在一些研究中，患者参与了运动训练，其肌肉的毛细血管化得以改善。
四肢肌肉的线粒体功能和生物能量学
与健康人相比，COPD患者肌肉线粒体功能存在异常，包括下肢肌肉线粒体密度和线粒体功能下降及废用性肌肉中细胞凋亡增加。但难以辨别这些异常是否为COPD所特有，还需更多的研究以确定COPD患者肌肉中线粒体能量代谢的特异性改变。
四肢肌肉的生物能量学异常
与年龄匹配的健康人相比，COPD患者下肢肌肉的有氧代谢能力下降，四肢肌肉转录组学、蛋白质组学和代谢组学均有改变，这些异常在肌肉萎缩患者中更为明显。研究认为这可能与COPD患者未能激活四肢肌肉相关的生物能量学、炎症反应及组织重塑途径有关。
肌肉机械效率低，静息时能量消耗高
指定亚极量功率下，四肢肌肉的O2需求量增加。COPD患者肌纤维类型的改变可解释其机械效率下降。一项研究显示，在指定机械功率下，COPD患者的ATP消耗量更高。静息时和全身总能量消耗的测量也证明了该结论。肌肉蛋白质转换率的提高也可导致这种现象。
COPD患者的氧化损伤
在静息时，肌肉生成低水平的ROS和RNS，它们能促进生理功能，包括调节肌肉收缩、葡萄糖摄取和血流。在强烈收缩或病理生理状态下，ROS和RNS的合成速率加快，可能用于克服组织的抗氧化能力，从而导致氧化应激的发展。氧化损伤可能改变细胞膜脂质、蛋白质和DNA的结构与功能，最终导致细胞损伤和凋亡。氧化应激正成为COPD患者肌肉功能障碍的主要原因，特别是严重患者。

（第三部分）
COPD患者的四肢肌肉功能
COPD患者会出现四肢肌肉功能的改变，包括肌无力和肌肉耐力下降。COPD患者需常规评估下肢肌力，且大部分学者评估的是股四头肌。因为股四头肌更易评估，且在COPD患者中它是最主要的、未充分利用的运动肌。通常应用自主测试来评估股四头肌肌力。研究表明，COPD患者的最大随意等长收缩力（MVC）下降20％-30％，这也被股神经磁刺激诱发颤搐收缩张力的非自主测试所证实。一项研究表明，健康老年人的股四头肌肌力每年下降1％-2％，该下降在COPD患者更为明显，为4.3％。然而，在另一项研究中，COPD患者股四头肌肌力的下降速度与健康老年人相似。因此，这一点尚需进一步研究。
COPD肌肉功能障碍的主要特征之一为个体之间的异质性，这也形成了COPD四肢肌肉功能障碍表型的概念。Seymour等的研究显示，20％的轻度至中度COPD患者出现肌无力，但肌无力在该人群中不是主要问题。相比之下，超过50％的严重COPD患者出现肌无力，且未出现股四头肌肌力减弱。这表明，COPD患者中可能存在不同的肌无力表型。
肌无力在肌肉群之间的分布并不均匀。尽管患者亦可见上肢肌无力，但与下肢相比，上肢肌力的保留更好。此外，上肢远端肌力的保留也较近端更好。

肌肉耐力与疲劳
对于COPD患者，主要评估下肢肌肉耐力。自主和非自主测试显示，COPD患者股四头肌耐力下降，但其下降幅度的差异很大（32-77％），这可能源自测试程序的差异。当患者存在低氧血症时，肌肉耐力的下降更严重。
许多COPD患者停止运动的主要原因是腿部疲劳，这发生于通气受限之前。疲劳感必须通过客观评估来鉴别。大多数研究应用磁刺激诱发颤搐来评估COPD患者运动后的肌肉疲劳。此外，肌电图（EMG）的中值频率也是一个预测收缩疲劳的、有价值的间接指标。研究报道，48％-58％的COPD患者在运动后可见收缩疲劳，表现为股四头肌力量暂时下降。然而，当应用磁刺激诱发的颤搐力评估时，其发生率增至58％-81％。

四肢肌肉功能与COPD急性加重
COPD急性加重（AECOPD）患者在住院期间常见股四头肌肌力下降。住院期间的股四头肌肌力下降与出院后1个月的步行时间改善更少显著相关。重要的是，股四头肌肌力在出院后3个月才可部分恢复。住院期间，上肢肌肉功能也受到影响，如握力下降，这也与AECOPD导致的再住院风险增加有关。COPD加重期间，肌肉质量下降，机体上调多个萎缩途径，下调线粒体呼吸途径的标志物。COPD加重期间，可能有多个因素导致肌肉功能障碍，包括炎症、营养失衡、缺乏身体活动和系统使用皮质类固醇。全身炎症增强可能导致肌肉功能恶化。研究显示，AECOPD患者的IL-8水平与股四头肌肌力呈负相关，但肌肉内的炎症标记物并不明显。加重期间，呼吸困难和疲劳会影响患者进食。此外，住院第一天的静息能量消耗会急剧增加，导致能量负平衡，使得患者可能选择保存能量，而导致身体活动不足。AECOPD患者住院期间的活动确实很少，甚至在出院1个月后仍然如此。与COPD加重次数少的患者相比，频繁加重患者活动水平的恢复程度更低。如果急性加重1个月后步行距离仍无改善，患者发生再入院的风险更高。系统使用皮质类固醇也可能参与COPD加重过程中肌肉功能的恶化。

（第四部分）
COPD患者四肢肌肉功能障碍的后果
肌肉功能障碍可导致患者无法进行日常活动，这是COPD的一个主要影响。四肢肌肉功能障碍最严重的后果是对患者预期寿命的负面影响（图3），尽管其因果关系尚未得到证实。四肢肌肉功能障碍的指标，如大腿肌肉横截面积减少和股四头肌肌力下降，可预测COPD患者的死亡率，且独立于肺功能损伤：校准年龄、性别及FEV₁后，（1）大腿肌肉横截面积（应用CT扫描）＜70cm²与死亡率增加四倍相关；（2）男性FFMI＜16 kg/m²，女性＜15 kg/m²与死亡率增加1.9倍相关；（3）股四头肌肌力（kg）与BMI（kg/m²）的比值＜120％与死亡率增加相关，该比值每增加10％，死亡率降低9％。这说明，对于COPD患者，人体成分和肌力的评估非常重要。

图3. COPD患者肌肉质量和肌力与临床结果之间的关系
校准年龄、性别及FEV₁后，大腿肌肉横截面积（MTCSA）＜70cm²（A）， FFMI男性＜16kg/m²和女性＜15kg/m²（B），股四头肌肌力（kg）与体重指数（BMI，kg/m²）比值＜120％（C）均为COPD死亡率的预测指标。股四头肌肌力是COPD运动能力的重要因素（D）。

对运动不耐受的影响
运动不耐受是COPD的主要结果，单纯通气和换气受限无法解释这种运动不耐受。例如，肺功能受损程度是运动能力的弱预测因素。而股四头肌肌力是COPD患者运动能力的强预测因素：肌力增加2倍与运动能力增加1.4-1.6倍有关（图3）。这可能源自肌力对腿部努力感觉的影响，而腿部努力感觉是40%-45%COPD患者的主要受限症状。关于四肢功能障碍导致运动受限的最引人注目的研究，可能是大部分肺移植受体的运动能力依然非常低，虽然其肺功能已恢复正常。在COPD患者，运动终止通常发生于VO2真正稳定之前。对于很多COPD患者，心理因素也可能导致运动不耐受，如焦虑、害怕呼吸困难和动力不足。因此，个人因素是否导致峰值VO2下降，往往难以评估。
COPD患者停止运动的原因为劳力性不适，而不一定是因为生理受限。毫无疑问，呼吸困难是很多COPD患者的受限症状，但很大一部分患者是因为腿部疲劳而终止运动。这可能是因为四肢肌肉的改变，如氧化能力差、萎缩和无力，导致患者更易发生收缩疲劳。
有氧代谢能力下降可影响运动耐受性。指定运动功率时，COPD患者常见乳酸性酸中毒，导致无氧CO2生成增加，通气需求增加，呼吸肌的负担进一步增加。此外，酸血症可通过颈动脉球来刺激呼吸。早发性肌肉酸中毒可导致健康人肌肉疲劳和提前终止运动，它也可能是导致COPD患者运动不耐受的重要机制。肌肉能量代谢的变化是COPD运动不耐受的另一个潜在原因。
在健康人和COPD患者，运动时的四肢肌肉疲劳似乎是高度调节的，这被视为一种保护机制，旨在防止进一步的运动募集和发展为危险而不可逆的疲劳。
COPD四肢肌肉萎缩和功能障碍的其他可能结果还包括生活质量下降，医疗资源应用更多。
（第五部分）
COPD四肢肌肉功能障碍的病因
关于慢性呼吸疾病与四肢肌肉组织改变之间的病理生理学相互作用的认识严重不足，这也是一个重要的研究领域。一些因素可启动和/或促进COPD患者四肢肌肉的变化（见表1）。在某个个体中，多个因素可能相互作用，而且患者不同，每个因素的影响程度可能不同。股四头肌耐力受损是源自肌肉有氧代谢能力下降和氧化应激，而非肌肉质量的减少。
COPD患者肌肉萎缩、无力和易疲劳的因素和机制详见表1.
表1：四肢肌肉萎缩、无力和易疲劳的病因和机制

	机制
导致肌肉萎缩和无力的因素	机制
废用性肌肉萎缩	与肌肉无力、萎缩、纤维类型分布的改变和代谢改变相关
炎症	触发肌肉蛋白水解级联反应
氧化应激	触发肌肉蛋白水解级联反应；与肌肉耐力下降相关；蛋白质羰基化可导致运动不耐受和肌肉无力
低氧血症	肌肉蛋白合成减少；通过缺氧诱导因子/von Hippel-Lindau信号级联激活肌肉降解
高碳酸血症	细胞内酸中毒/收缩蛋白合成或降解的变化
同化激素和生长因子水平低	与肌肉蛋白的合成减少相关
能量平衡受损	与肌肉蛋白的合成减少相关
皮质类固醇	通过增加肌肉生长抑制素水平和降低胰岛素样生长因子-1的水平，减少肌肉蛋白合成并促进蛋白水解
缺乏维生素-D	导致肌无力，II型萎缩可损害钙代谢
导致肌肉易疲劳的因素
中枢疲劳-四肢肌肉的传入反馈	对收缩肌肉的中枢驱动下降
氧气输送减少（心输出量减少，呼吸和四肢肌肉之间的血流竞争，毛细管作用降低）	肌肉代谢改变，糖酵解更多；肌肉代谢物堆积导致肌肉疲劳
肌肉代谢改变（氧化酶活性下降，线粒体功能降低）	肌肉代谢改变，糖酵解更多；肌肉代谢物堆积导致肌肉疲劳

（第六部分）
COPD患者四肢肌肉功能的评估
评估人体成分和四肢肌力可鉴别运动不耐受和过早死亡风险增加的患者。有一种策略是，在患者因评估呼吸困难和/运动不耐受而转诊至运动实验室时，就评估其人体成分和股四头肌肌力。很多运动实验室在很多年前就已采用该策略。使用应变仪可评估四肢肌肉的最大自主等长收缩肌力（图4）。使用生物电阻抗（BIA）或双能量X射线吸收法（DEXA）评估人体成分。
图4. 股四头肌等长肌力评估的标准操作程序
评估时，需对患者进行有力的鼓励。患者通常为坐位，90°屈髋屈膝；仰卧位较少采用。最大自主收缩力为可保持1秒的最大肌力值。重复测试三次，取最大值为最大自主收缩力（kg或N）。

肌肉质量评估
显然，BMI无法量化COPD对肌肉质量的影响。目前评估人体成分的金标准为氘稀释技术，但其应用局限于极少数医院和研究中心。两个合理的可接受的方法为BIA和DEXA。BIA的原理为，电流经过FFM时，其传导性比经过FM时更高。该测量无创、不贵，只需几分钟，无需患者主动配合。DEXA可评估FM、无脂肪组织和骨矿物质含量。虽然比BIA昂贵很多，但DEXA是一种安全、便捷的无创手段，且射线量低(0.02 mSv)。在COPD患者中，BIA测得的FFM值通常低于DEXA，尤其是男性。显然，正常值的界定将影响FFM下降的发生率，过去几十年报道的与COPD相关的FFM临界值详见表2.
表2：COPD患者全身FFM和FFMI的临界值

研究	合理临界值	男性（kg/m²）	女性（kg/m²）
Schols et al.	根据大都会人寿保险公司的表格，FFM＜理想体重的90％	＜16	＜15
Vestbo et al.	哥本哈根心脏研究应用的FFM值的第10百分位数	＜17.1	＜14.6
Coin et al.	60-69岁人群FFM值的第10百分位数	＜17.8	＜14.6

皮褶厚度虽然简单便宜，但其FFM值通常高于其他评估方法，无法准确地反应局部肌肉质量。其替代方法为应用CT、MRI和超声检查来评估COPD患者股四头肌的尺寸。
最后，肌肉活检是一种评估四肢肌肉形态和生化特性的重要手段。最常用的是BergstrÖm针，但亦有学者应用开放手术。

四肢肌力的评估
虽然肌力并不是衡量肌肉功能最敏感的指标，但它可评估COPD患者四肢肌肉受影响的程度，并为处方阻力训练的负荷提供依据。肌力评估分为自主和非自主评估。
自主评估包括徒手肌力评估、握力计、关节全活动度时可移动的最大重量（例如，1RM）和水压阻力等。四肢肌肉的最大自主等长收缩肌力是一种可用于临床实践的、可靠性和可重复性好的肌力评估方法。其标准操作流程见图4.
非自主评估可用于研究或诊断用途，具体为应用电刺激或磁刺激来刺激周围神经。
四肢耐力的评估

COPD的临床研究通常不将四肢耐力作为一个评估指标，但其实四肢耐力对于评估药物或非药物干预措施对四肢肌肉的效果更为敏感和有用。到目前为止，没有直接比较不同肌肉耐力的方案，没有相关标准，也没有参考值，这也是为何四肢耐力的评估在临床缺乏应用的原因。推荐的一种评估方案是：在10％MVC，占空比0.4时，进行重复腿部伸展测试（预定收缩速率为12次/分钟）。观察患者任务失败的时间。任务失败的时间被定义为，连续三次腿部伸展低于80％目标值的时间。
应用近红外和磁共振波谱评估肌肉氧合
近红外光谱（NIRS）可量化静息和运动时的肌肉氧合、氧动力学和氧化能量代谢，是一种简单的体内评估方法。
（第七部分）
干预措施对COPD四肢肌肉功能的影响
很多干预措施被用于改善COPD患者的肌肉功能，表3汇总了这些干预措施及其对四肢肌肉的影响。
表3：干预措施对COPD四肢肌肉功能障碍的治疗效果

治疗	肌肉质量	肌力	运动耐量	生存率
运动训练	√	√	√	?
氧疗	?	?	√	√
营养支持	No	No	No	?
营养支持+运动训练	√	√	√	?
营养支持+运动训练和补充合成激素	√	√	√	?
睾酮	√	√	No	?
生长激素	√	No	No	?
生长素	?	?	?	?
甲地孕酮	?	?	No	?
肌酸	?	?	No	?
抗氧化剂	?	?	?	?
维生素D	?	?	?	?
维生素D+运动训练	?	?	?	?

√：对结局有利；No：对结局未见有利的效果；？：未见相关结局。

神经肌肉电刺激
经皮神经肌肉电刺激（NMES）为通过表面电极将电流传输至目标肌肉，使运动神经元去极化，进而诱导肌肉收缩。NMES是一种可改善下肢肌肉功能的有效训练方式，特别适用于全身训练耐受性差的严重残疾的COPD患者。事实上，NMES还可居家使用并用于不稳定的患者。虽然如此，我们仍需更大的、设计良好的研究来帮助我们更好地认识NMES及其最佳使用方式。关于NMES对肌肉内在变化的影响，目前尚无广泛的研究。Dal Corso等的研究报道，中度COPD患者进行为期6周的家庭NMES计划后，股四头肌II型纤维横截面积增加，I型纤维横截面积减少。在另一项研究中，从急性加重恢复的COPD患者进行6周的NMES后，肌肉氧化应激减少，股四头肌中MHC含量和I型肌纤维的比例得到改善。在晚期COPD患者中，NMES可改善大腿和小腿肌肉的横截面积。这与更好的肌肉合成和代谢平衡相关。在这项研究中，NMES训练后步行距离改善，且该改善与肌力增加、行走期间通气减少及可耐受更高的NMES刺激强度相关。
NMES一个有趣的特点是它对通气、心率和呼吸困难的影响极小，因此可应用于COPD急性加重患者、ICU和卧床患者。对这些患者而言，NMES可以改善肌肉功能并减少从卧床到坐起所需的天数。

参考文献
Maltais F, Decramer M, Casaburi R, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: update on limb muscle dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease.[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2014, 189(9):15.

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