美国Dartmouth-Hitchcock 医学中心的Mahler博士等，回顾了近年来对呼吸困难的理解和治疗方面的最新进展，文章发表在近期的Chest杂志上。
概述
呼吸困难是心脏和呼吸疾病患者最常见的症状之一。它也是心脏病、慢性阻塞性肺疾病（COPD），以及老年患者死亡率的独立预测因子。研究表明，内源性阿片类药物对于COPD 患者的呼吸困难程度有调节作用，此外支持大脑皮层——边缘的网络系统对于个体的呼吸困难也有感知作用。
2012年美国胸科协会更新后的声明建议，可通过三个不同构成要素对患者的呼吸困难进行评估：感觉（强度），情感（苦恼），及其对日常活动的影响。2013年COPD全球倡议（GOLD）执行摘要推荐对于存在呼吸困难的COPD 患者，应基于改良的医学研究理事会呼吸困难量表评分，对其进行适当的治疗。
长效支气管扩张剂，无论是单用或是组合应用，均能为 COPD 患者提供持续的支气管扩张效果，并能减少其肺部的过度膨胀，有助于缓解患者的呼吸困难症状。而阿片类药物则可通过降低患者的呼吸驱动（推测还有相关物质的释放），影响其神经中枢的感知力，和/或减轻焦虑等机制，来减轻患者的呼吸不适。
因此，对于难治性呼吸困难的患者而言，推荐先给予其低剂量的阿片类药物，然后根据患者的评价，逐步将其剂量调整至最低的有效量。
有研究显示，在重度 COPD 患者中（应用支气管扩张剂后的 FEV1＜50% 的预测值），呼吸困难是其早晨醒来时最麻烦的问题。这些患者中的大多数人都报告，其呼吸困难程度在每日或每周内都有不同的变化。而长效支气管扩张剂治疗，则与患者每日呼吸困难变化程度的降低相关。
评估呼吸困难运动试验的选择
在实验室条件下评估呼吸困难强度时，所应采用的最佳运动方式（跑步机 VS 脚踏车），此前一致存有争议。但最近的研究已经证实，当这两种运动模式使用同样的功量增加方式时，其对受试者在各种通气水平情况下的呼吸困难评分，也是相似的。因此，这2种运动方式均可作为相关评估时呼吸困难的激发方式。
与呼气末肺容积（也就是动态的肺过度充气）的实际增加相比较，COPD 患者运动期间呼吸困难强度的增加，与其动态补吸气量的减少、及其伴随的潮气量（Vt）受限等，具有更为密切的相关性。
使用横截面数据进行的比较分析显示，患者的静息吸气量（IC）随着其 FEV1的减少而逐步下降。对于呼气气流受限的患者而言，静息IC可决定其在运动过程中的Vt扩展极限。
呼吸困难评估工具的选择
一般认为，在 2012 年美国胸科协会更新声明所建议的呼吸困难三大构成要素中（表 1），呼吸困难的强度（感觉）和痛苦（情感），多用于描述个体对于某些特定刺激（如运动试验或 RLB），所出现的反应；而呼吸困难对于一个人日常活动的影响，才是人们在临床实践或临床试验中需要仔细考虑的因素。
表 1：呼吸困难的构成要素
CRQ = 慢性呼吸问卷；UCSD SOBQ= 加利福尼亚大学圣地亚哥分校呼吸困难问卷。
在选择适当的呼吸困难评估工具时，不仅需要考虑所要评估的内容，也要兼顾到评估的目的。是为了评估患者呼吸困难的严重程度？还是为了评估其呼吸困难症状的缓解程度？或是为了在随机试验中评估某项干预措施的益处？还是为了展示某种疗法可以使患者的呼吸困难症状出现有意义的改善，从而取得监管机构的相关许可？在或者，是为了在实验室中调查呼吸困难的发生机制？
在临床试验和日常实践中所选择的呼吸困难评估工具，很重要的—点，是应能对有意义的临床变化有所反应。在一般情况下，0-10级的量表或视觉模拟量表，常被用于患者在完成特定任务（如6min步行试验或运动试验）期间，报告其呼吸困难的程度。
而在呼吸困难与日常活动的相关性方面，基线和过渡期呼吸困难指数，以及加利福尼亚大学圣地亚哥分校呼吸急促问卷（UCSD SOBQ），已被广泛应用于评估某种药物治疗对于 COPD 患者的疗效。
用于对疾病严重程度进行分类的呼吸困难评估工具
GOLD 委员会建议，将症状评分作为对 COPD 患者进行分类的一个指标。而改良的医学研究理事会呼吸困难量表（mMRC）得分0-1分，和2-4分，则分别表示患者有较少或更多的呼吸困难症状。
在2014年更新的文件中，GOLD委员会对该建议进行了修订，并推荐优先选用那些综合性症状评估工具，其中包括COPD的评估工具，和临床COPD问卷调查等，对患者的呼吸困难进行评估。此外，mMRC 呼吸困难量表也被推荐作为一个替代性评估工具，用于COPD 患者A-D级的分类。
慢阻肺纵向评估以发现预测性替代终点研究（ECLIPSE 研究）是一项涉及 2164 例 COPD 患者的队列研究，在有关该研究的一项分析中，Agusti 等发现，那些呼吸困难程度较重（mMRC 得分≥2）的 B 级和 D 级患者，具有更多的合并症和全身性炎症反应。
呼吸困难评分与患者治疗方案及其预后的关系
由于呼吸困难症状是促使大多数心、肺疾病患者就诊的主要原因，因此应将呼吸困难的缓解作为相关疾病的一个主要治疗目标。
GOLD 委员会已推荐对相关患者采用基于 mMRC 量表分类的呼吸困难程度，进行治疗的模式。例如，其为那些呼吸困难较轻（mMRC=0-1分）和较重（mMRC= 2-4）的COPD患者，分别推荐了不同的治疗方法。
加拿大和西班牙的COPD指南，也分别将医学研究理事会的呼吸困难量表得分（MRC）和mMRC量表评分，作为了其对 COPD 患者进行疾病严重程度分级的一种指标。而且其随后的药物治疗，也都是基于患者的临床表型及其疾病的严重程度来进行的。
呼吸困难与 COPD 患者吸入性药物治疗预后之间的关系
支气管扩张剂可降低气道平滑肌张力，改善气流，并减少肺的过度膨胀。现有的两大类支气管扩张剂作为单药治疗时，都可以使 COPD 患者的静息 IC，较其基线时平均增加约 200 毫升（或约 15%）。在那些存在静息时肺过度充气的患者中，其 IC 的改善更为明显。而且，相关患者静息 IC 的改善程度，通常与患者呼吸困难的程度，及其运动耐力的改善等具有相关性。
有随机对照试验（RCT），已经评估了长效β受体激动剂（LABA），长效毒蕈碱受体拮抗剂（LAMA），LABA/LAMA 联合治疗，以及吸入性糖皮质激素和一种 LABA 联合治疗等，对于相关患者运动期间的呼吸困难评分，以及与其日常生活活动相关的呼吸困难评分的影响。
呼吸困难与肺康复治疗
Wadell 等研究发现，与常规治疗相比较，为期 8 周的肺康复治疗可使 COPD 患者，在其呼吸困难的情感维度（呼吸相关的焦虑）和症状影响（采用 TDI 评估）方面，出现有临床意义的改善。但该研究没有报告受试者在其呼吸困难的感觉（强度）方面，存在有临床意义的改善。
呼吸困难的阿片类药物治疗
阿片类药物可通过降低呼吸驱动（和相关的中枢自然放电），影响中枢的感觉，和 / 或减少焦虑等途径，调节人们对于呼吸困难的感知。但在临床实践中，由于多年以来人们对于药物过量和呼吸抑制的担心，限制了阿片类药物在缓解呼吸困难治疗中的使用。
然而，美国胸科医师学会、加拿大胸科学会和美国胸科学会最近的联合声明主张，可采用口服和肠外给药及滴定阿片类药物的方法，来缓解难治性呼吸困难患者的症状。
通过适当的滴定，阿片类药物并不会造成患者有氧代谢的重大变化，其对患者从撤出生命支持治疗到其死亡时的生存时间，也无明显的影响。但在准备为姑息治疗和临终关怀期的患者使用阿片类药物时，医生与患者及其家属间的良好沟通，是很有必要的。
鉴于相关患者对于阿片类药物治疗的反应，有很大的个体变异性，推荐对于难治性呼吸困难患者采用较低的初始剂量。速释，短效，以及缓释剂型的吗啡制剂，均已被用于相关临床试验和/或被推荐应用。
在采用阿片类药物治疗期间，应根据患者的呼吸困难评分，将其剂量调整至最低的有效剂量。而 Currow 等发现，单一剂量（10-20毫克/24小时）的吗啡缓释剂治疗，对于大多数的此类患者都是有益的。
要点简述
1、最新的研究进展已证实了内源性阿片类物质在调节 COPD 患者对呼吸困难感知方面的作用。神经影像学研究也已明确了健康受试者由特定呼吸刺激所致呼吸困难发作情况下脑皮质边缘网络系统的活动特征。
2、呼吸困难不同构成元素的相关理论可直接应用于患者治疗及临床研究之中。
3、不同国家乃至全球的相关声明，特别是关于 COPD 方面的声明，都已强调要将呼吸困难的缓解作为其主要的治疗目标。在目前的许多 3 期临床试验中，制药公司也已经开始将患者报告的呼吸困难程度，作为其主要或次要的研究终点。
4、安慰剂对照研究已经表明了长效支气管扩张剂治疗对于减少患者呼吸困难方面的疗效。
5、全球主要呼吸组织、机构的声明，以及姑息医疗服务的兴起，已促使人们更愿意使用阿片类药物，来缓解那些致残性或令人痛苦不堪的难治性呼吸困难症状。
6、在心肺疾病患者呼吸困难发生机制和治疗方面，目前依然存在许多的挑战。
转自：丁香园
Mahler DA, O'Donnell DE. Recent advances in dyspnea. Chest. 2015 Jan;147(1):232-241. doi: 10.1378/chest.14-0800.
