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机械通气诱导的膈肌萎缩显著影响临床预后

2019-03-04 09:36:29

【摘要】
目的：确定机械通气期间发展的膈肌萎缩是否会导致机械通气时间延长。方法：针对接受有创通气的成人患者，每日超声测量膈肌厚度，通过膈肌增厚分数评估吸气努力程度。主要研究指标为脱机时间，次要指标包括：并发症（再插管、气管切开、机械通气时间延长或死亡）。校正年龄、疾病严重程度、脓毒症、镇静、神经肌肉阻滞剂和合并症后，进行相关性分析。结果：211例患者入选，191例患者测量至少2次膈肌厚度。机械通气第4天（四分位范围，3 – 5天），78例患者（41%）膈肌厚度下降至少10%。膈肌厚度下降与每日脱机概率更低（校正风险比0.69，95%CI：0.54 – 0.87，T_di每降低10%），ICU住院时间延长（校正时间比1.71，95%CI：1.29 – 2.27），以及并发症风险更高（校正比值比3.00，95%CI：1.34 – 6.72）相关。膈肌厚度增加（47例，24%）也可预测机械通气时间延长（校正时间比1.38，95%CI：1.00 – 1.90）。膈肌厚度下降与吸气努力过低相关，膈肌厚度增加与吸气努力过高相关。机械通气前3天，膈肌增厚分数为15 %– 30%（类似于静息呼吸）的患者的机械通气时间最短。结论：机械通气期间发展的膈肌萎缩严重影响临床预后。吸气努力接近健康人静息呼吸的水平时，可能促进脱机。

膈肌无力是脱机困难的主要原因。对于重症患者，诸多因素会导致急性或慢性的膈肌无力，包括入住ICU前已经存在膈肌无力、脓毒血症、药物和多器官功能障碍综合征。机械通气本身可导致急性膈肌损伤和无力。通气支持抑制吸气努力，导致快速的膈肌萎缩，这已经被大量研究所证实。我们的一项前瞻性研究亦显示，约50%机械通气患者的膈肌厚度快速下降。相反，通气支持不足，导致呼吸肌去负荷不足，也可能诱发膈肌炎症和损伤。
机械通气导致的膈肌改变是否显著影响临床结局尚不明确。多项研究证实，膈肌无力预示着脱机延迟和临床结局差，但他们所说的膈肌无力包括多种原因导致的膈肌功能障碍，并未针对呼吸机诱导的膈肌无力。事实上，2/3重症患者在入住ICU之前已存在膈肌无力，部分患者在机械通气早期阶段还表现为膈肌功能的改善。因此，机械通气导致的膈肌萎缩和损伤对临床结局的影响尚不明确，为此我们进行了该项研究。

研究对象
包括两个队列研究：一个大型的前瞻性研究（研究A， n=191，每日测量膈肌厚度）和一个小型的前瞻性研究（研究B，n=25，每日测量膈肌厚度+持续监测膈肌电活动）。
l 研究A的纳入标准为：机械通气时间＜36小时（先纳入的53例患者为气管插管后72小时，随后将纳入标准调整为36小时）；排除标准为：预计24小时内可脱机或近6个月内有创机械通气时间＞48小时。
l 研究B的纳入标准为：急性脑损伤、ARDS、感染性休克或肺炎患者，且机械通气时间＜36小时；排除标准为：预计机械通气时间＜7天，或临床情况影响肌电图测量的可靠性。
膈肌厚度、吸气努力和膈肌功能的测量方法
周一至周四每日测量膈肌厚度，直至拔管或第14天。吸气努力通过膈肌增厚分数来间接评估。研究B中的吸气努力通过每小时记录膈肌电活动（EA_di）间接评估。
膈肌功能评估的时机为：拔出气管插管时或机械通气1周后（患者清醒或有自主呼吸时）。膈肌功能定量评估的方法为：在持续气道正压模式下，指导患者做最大吸气努力，测量最大膈肌增厚分数。严重膈肌功能障碍的定义为：最大膈肌增厚分数＜20%。
患者特征和临床结局
收集基线人口统计学数据、合并症、转入诊断、疾病严重程度（Simplified Acute Physiology Score, SAPS Ⅱ）；每日记录呼吸机设置参数、动脉血气、脓毒症、镇静评分（Riker Sedation – Agitation Scale, SAS）、神经肌肉阻滞剂用药情况以及器官功能评分（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA）。
记录以下事件直至患者出院：拔管、再插管、气管切开、转出ICU、出院和死亡。脱机成功的定义为：撤离呼吸机支持（拔除气管插管，或经气管切开套管给与面罩通气达24小时），且本次住院期间无需再次有创通气。急性呼吸衰竭并发症的定义为：再次气管插管、气管切开、机械通气时间延长（＞14天）或死亡。
研究结果
2013年5月至2016年1月，共纳入222例患者，其中191例患者至少测量2次T_di。人口学和临床特征见Table 1。45例患者（21%）脱机前死亡，29例患者（14%）成功脱机但在本次住院期间死亡。56%的患者至少经历一次急性呼吸衰竭并发症，见Table 2。

1.膈肌厚度下降与临床结局
当T_di低于基线值时，脱机成功率显著降低（校正HR, 0.69，95%CI,0.54 – 0.87，T_di每降低10%），见Figure 1。与无膈肌萎缩者相比，膈肌萎缩患者机械通气＞3周的风险明显增加（39% vs 22%, P=0.008），两组的死亡风险无明显差异（P=0.46）。此外，膈肌萎缩与60天内不带机时间更少、机械通气时间延长、ICU住院时间延长以及并发症（包括再插管、气管切开）风险增加相关。

2.膈肌厚度增加与临床结局
当T_di高于基线值时，脱机可能性也更低，但该趋势不显著（校正HR, 0.81; 95% CI, 0.62–1.06; T_di每增加10%），见Figure 1。47例（25%）患者在机械通气第一周内T_di增加。T_di增加患者机械通气＞3周的风险显著增加（43% vs 22%，P=0.006），见 Figure 2，死亡风险则无明显差异（P=0.73）。T_di增加也与ICU住院时间延长和并发症风险更高相关，虽然多因素校正后该相关性并不显著，见Table 2。

3.膈肌厚度变化与膈肌功能
与T_di无变化者（n=51）相比，T_di下降＞10%的患者（n=23）的最大膈肌增厚分数更低（26±17% vs. 38±24%；P=0.03），且最大膈肌增厚分数严重下降更常见（48% vs. 22%；P=0.03）。T_di增加患者（n=8）具有同样的趋势，但差异无统计学意义。
4.吸气努力和呼吸机设置对膈肌厚度的影响
在膈肌增厚分数低的患者中，T_di随时间而趋于下降，而在膈肌增厚分数高的患者中则趋于增加（P＜0.001），类似的关系也可见于T_di与EA_di（P=0.02）。与该发现一致的是：在高水平通气支持时，T_di的下降更加迅速；而在同样呼吸机模式下，T_di并不受SOFA评分、SAS评分、脓毒血症、液体平衡、PEEP水平设置的影响，见Table 1。
5.吸气努力与机械通气时间
根据上述结果，我们假设中等程度的膈肌增厚分数可能与机械通气时间最短相关。在随后的探索性分析中，我们发现，如果患者在通气前3天内膈肌增厚分数为中间水平（15 - 30%），机械通气时间最短（见Figure 3），ICU住院时间和并发症风险也最低。

参考文献：Goligher EC, Dres M, et al. Mechanical Ventilation-induced Diaphragm Atrophy Strongly Impacts Clinical Outcomes. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Jan 15;197(2):204-213.