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膈神经刺激治疗心衰伴中枢性睡眠呼吸暂停患者

2019-11-05 11:04:21

目的：

心力衰竭(HF)患者存在的中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)与预后不良相关。本研究目的是评估膈神经刺激治疗HF伴CSA患者的CSA与HF特异性指标改变的相关性。
方法与结果：
所有受试者均为心衰患者(n = 96) ，随机进行分组。治疗几月后汇总治疗组和对照组的疗效数据。本文报道了患者从基线到6个月和12个月的睡眠指标、Epworth嗜睡量表、患者整体健康相关生活质量评估、明尼苏达州心力衰竭患者生活问卷(MLHFQ)和超声心动图参数的变化。6个月内心衰住院、心血管死亡以及二者皆有的情况均根据最初的随机分组来记录，作为安全性评估数据。结果显示，治疗组患者的睡眠指标和生活质量在6个月和12个月均有改善。12个月时，MLHFQ评分改变了-6.8±20.0 (P = 0.005)。治疗组6个月心衰住院率为4.7%（标准误= 3.3），对照组为17.0%（标准误= 5.5）（P = 0.065）。报告的不良事件是由于经静脉植入治疗导致的后果，与预期一致。
结论：
膈神经刺激可降低心衰患者CSA的严重程度。同时，这种CSA治疗也可改善心衰患者的生活质量。

图1. 受试者和各随访时间点示意图 依照方案，预先给患者经静脉植入膈神经起搏器，并随机分配到治疗组(植入后1个月激活治疗)或对照组(评估后6个月激活治疗)。本研究在治疗开始(基线)几个月后，将治疗组和对照组的6个月和12个月的有效数据汇总。在随访中收集治疗组患者6个月和12个月的数据，而对照组由于延迟开始治疗，在12个月和18个月的随访中收集其6个月和12个月的数据。HF，心力衰竭；PSG, 多导睡眠监测。

表1. 心力衰竭亚组的基线特征

例数 (n)	96
年龄 (岁)	67 ± 12
男性	87 (91)
白种人	89 (93)
BMI (kg/m2)	30.7 ± 5.8
颈围 (cm)	43 ± 4 (n = 95)
心率 (b.p.m.)	72.4 ± 11.7
SBP (mmHg)	120.3 ± 18.2
DBP (mmHg)	71.9 ± 11.3
RR (次/分钟)	17.4 ± 2.8
LVEF (%)	34.5 ± 12.1 (n = 91)
LVEF ≤45%	71/91 (78)
NYHA class
I	18 (19)
II	41 (43)
III	37 (39)
IV	0 (0)
既往心房颤动史	50 (52)
冠心病	69 (72)
高血压	77 (80)
糖尿病	35 (36)
既往脑卒中	7 (7)
肾功能受损	31 (32)
佩戴心脏装置	60 (63)
ICD	33 (34)
CRT-D	20 (21)
Non-CRT-P	6 (6)
CRT-P	1 (1)
药物
ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂	79 (82)
他汀类	67 (70)
β受体阻滞剂	85 (89)
抗血小板药	63 (66)
盐皮质激素受体拮抗剂	46 (48)
袢利尿剂	62 (65)
噻嗪类利尿剂	22 (23)
地高辛	23 (24)
钙通道阻滞剂	16 (17)

除非另有说明，数据均以平均值±标准差或数值(%)表示。
ACE，血管紧张素转换酶;ARB，血管紧张素受体阻滞剂；BMI，身体质量指数；CRT-D，心脏再同步化治疗除颤器；CRT-P，心脏再同步化治疗起搏器；DBP，舒张压；ICD，植入型心律转复除颤器；LVEF，左室射血分数；NYHA，纽约心脏协会；RR，呼吸速率；SBP，收缩压。

表2心力衰竭患者的睡眠指标改变
	基线观测	6个月膈神经起搏治疗		12个月膈神经起搏治疗
	基线观测	观测	与基线对比	观测	与基线对比
AHI减少≥50% 患者比例			53 (41/77) (42%, 64%)		57 (40/70) (45%, 68%)
CAI (次/小时)^*	26.2 ± 17.7 (93) 22.1 [13.4–37.2]	4.1 ± 6.0 (77) 1.4 [0.2–5.4]	–21.8 ± 18.1 (77) –20.0 [–35.0 to –8.3] P < 0.001	3.5 ± 6.5 (70) 0.9 [0.0–3.5]	–23.2 ± 16.9 (70) –19.9 [–34.6 to –11.8] P < 0.001
AHI (次/小时)*	47.1 ± 18.5 (93) 45.8 [32.0–58.3]	25.2 ± 18.9 (77) 20.9 [10.0–34.5]	–21.2 ± 18.2 (77) –20.7 [–37.8 to –7.5] P < 0.001	24.9 ± 18.6 (70) 19.5 [10.7–34.4]	–22.6 ± 18.1 (70) –22.0 [–35.6 to –5.9] P < 0.001
觉醒指数 (次/小时)*	43.0 ± 18.7 (93) 40.6 [30.0–57.3]	25.2 ± 14.2 (77) 21.0 [16.7–31.2]	–16.8 ± 19.1 (77) –14.3 [–27.7 to –3.6] P < 0.001	24.5 ± 13.8 (70) 19.4 [15.0–32.8]	–18.4 ± 20.9 (70) –16.2 [–35.1 to –4.7] P < 0.001
REM睡眠百分比*	10.4 ± 7.2 (93) 9.6 [5.1–15.8]	13.8 ± 8.2 (77) 13.4 [8.5–17.7]	2.9 ± 8.2 (77) 1.1 [–3.3 to 7.7] P = 0.003	14.6 ± 8.8 (70) 13.9 [7.2–20.9]	3.6 ± 9.0 (70) 2.7 [–2.6 to 8.0] P = 0.001
ODI4 (次/小时)*	43.2 ± 20.2 (93) 41.0 [29.5–54.6]	24.2 ± 19.8 (77) 20.1 [8.2–33.4]	–18.3 ± 16.9 (77) –17.1 [–30.4 to –5.3] P < 0.001	24.2 ± 19.4 (70) 18.9 [8.8–32.4]	–19.9 ± 19.9 (70) –20.4 [–32.3 to –4.7] P < 0.001
睡眠血氧饱和度 < 90%百分比*	15.7 ± 16.6 (92) 9.8 [3.4–23.9]	10.7 ± 15.1 (77) 4.8 [1.1–16.0]	–3.9 ± 13.7 (76) –4.1 [–9.1 to 1.5] P = 0.014	9.4 ± 13.2 (70) 4.4 [0.9–14.4]	–6.6 ± 15.8 (69) –4.1 [–9.8 to 0.1] P < 0.001

数据以平均值±标准差(n)，或中位数[四分位数范围] 表示。由于三个对照组受试者在6个月的膈神经刺激治疗（对照组的基线评估）之前退出，因此共93名心力衰竭的受试者可汇总和分析其治疗情况。AHI, 呼吸暂停指数；CAI，中央呼吸暂停指数；ODI4，氧减饱和指数≥4%；REM，快速眼动。*与基线对比的配对t检验得到的双侧p值。

图2对比全部心衰受试者的多导睡眠图数据，在基线与治疗12个月后，每个患者的呼吸暂停指数(AHI)的百分比变化 所有受试者经过12个月的治疗后，与基线对比，结果显示了积极的治疗效果。与基线对比AHI减少的患者用绿色条表示，AHI增加的用红色条表示。

表3心力衰竭患者生活质量的改变
	基线观测	6个月膈神经起搏治疗		12个月膈神经起搏治疗
		观测	与基线对比	观测	与基线对比
PGA中度或显著改善	N/A	N/A	58 (47/81)	N/A	55 (41/75)
Epworth嗜睡量表*	8.9 ± 5.1 (93) 8.0 [5.0–13.0]	6.2 ± 4.1 (81) 6.0 [3.0–9.0]	–2.8 ± 4.5 (81) –2.0 [–6.0 to 0.0] P < 0.001	6.1 ± 3.7 (75) 5.0 [3.0–9.0]	–3.1 ± 4.7 (75) –2.0 [–5.0 to 0.0] P < 0.001
明尼苏达州心力衰竭患者生活质量问卷*	39.2 ± 22.8 (91) 40.0 [21.0–55.0]	35.3 ± 24.3 (81) 32.0 [16.0–52.0]	–2.6 ± 19.2 (79) –1.0 [–12.0 to 7.0] P = 0.227	31.0 ± 22.8 (75) 27.0 [13.0–46.0]	–6.8 ± 20.0 (73) –4.0 [–18.0 to 8.0] P = 0.005

数据以平均值±标准差(n)，或中位数[四分位范围]表示。*与基线对比的配对t检验得到的双侧p值。

表4心力衰竭患者超声心动图参数的改变
	基线观测	6个月膈神经起搏治疗		12个月膈神经起搏治疗
	基线观测	观测	与基线对比	观测	与基线对比
左室射血分数 (%)*	31.6 ± 8.5 (50) 31.0 [26.0–38.0]	31.2 ± 9.9 (43) 30.0 [23.0–40.0]	0.0 ± 5.9 (43) 1.0 [–4.0 to 4.0] P = 0.834	34.8 ± 12.4 (41) 32.0 [24.0–44.0]	3.3 ± 7.6 (41) 4.0 [–1.0 to 8.0] P = 0.004
左室收缩期末容积(mL)*	119.7 ± 63.6 (50) 109.0 [70.0–150.0]	123.4 ± 69.4 (43) 122.0 [65.0–157.0]	3.9 ± 32.3 (43) –5.0 [–14.0 to 17.0] P = 0.943	111.3 ± 68.4 (41) 100.0 [60.0–140.0]	–6.0 ± 27.5 (41) –6.0 [–21.0 to 5.0] P = 0.078
左室舒张末期容积(mL)*	169.3 ± 71.7 (50) 161.5 [110.0–219.0]	172.5 ± 81.0 (43) 169.0 [105.0–212.0]	4.6 ± 38.5 (43) –3.0 [−19.0 to 20.0] P = 0.966	161.4 ± 75.9 (41) 146.0 [103.0–200.0]	–4.3 ± 31.1 (41) –7.0 [–27.0 to 9.0] P = 0.288

数据以平均值±标准差(n)，或中位数[四分位范围]表示。*与基线对比的配对t检验得到的双侧p值。

讨论：目前的分析结果表明，膈神经刺激治疗CSA与相应的HF特异性临床指标的变化之间存在潜在联系。膈神经刺激治疗CSA后，6个月可观测到睡眠指标和生活质量的明显改善，12个月后可观察到心脏的收缩功能改善。
在心衰患者经膈神经刺激治疗CSA后, 左室射血分数（LVEF）的增加是由于左室收缩期末容积（LVESV）数值减少。LVESV的变化已证明可预测心肌梗死后的结局、确定瓣膜手术干预的最佳时间、以及在评估心脏再同步化治疗的反应方面也更优于其他超声心动图指标。多项研究也证明了CSA是HF住院患者发病率的独立预测因子，且被视为再入院的一个新的、潜在的、可调节危险因子。膈神经刺激可显著降低心衰患者CSA的严重程度。MLHFQ评分和超声心动图提示，CSA治疗与心衰患者生活质量和疾病进展的有利变化相关。然而，尚需进行更大规模的研究，进一步探讨膈神经刺激治疗CSA对心衰患者LVEF降低以及其预后的影响。

参考文献：
Maria Rosa Costanzo1*, Piotr Ponikowski, Andrew Coats, Shahrokh Javaheri, Ralph Augostini, Lee R. Goldberg, Richard Holcomb, Andrew Kao, Rami N. Khayat, Olaf Oldenburg, Christoph Stellbrink, Scott McKane11, and William T. Abraham